パイプライン

Pipeline

医薬品開発

化合物コード
ターゲット
対象疾患
Pre-
clinical
Clinical
phase
Partner
1
2a
2b
3
RBM-
007
FGF2
滲出型加齢黄斑変性
韓国AJU薬品
株式会社

RBM-007 滲出型加齢黄斑変性

概要

加齢黄斑変性（AMD）は、目の網膜の中心にある黄斑に障害を生じる疾患で、悪化すると失明に至る。2020年までに世界で1憶9600万人に達し、2040年までには２億8800万人まで増加すると予想され、60歳以上の主要な失明原因となっている。AMDは大きく「萎縮型」「滲出型」の2種類に分けられる。滲出型加齢黄斑変性（wet AMD）は、黄斑の下に異常な血管が新生され、成分が漏れ出て溜まったり、出血したり、瘢痕を生じたりして、黄斑にダメージを与え、急激な視力低下を引き起こす。既存薬として、血管新生阻害薬（抗VEGF薬）が広く使われているが、患者の1/3では奏効しないこと、及び網膜の瘢痕形成（線維化）を抑制することができないなど、その効果は不十分であり新規作用メカニズムの薬剤が期待されている。
FGF2（線維芽細胞増殖因子2）には多様な生理機能があり、血管新生と線維化の促進作用をもつ。RBM-007 （国際一般名umedaptanib pegol）はFGF2を阻害するアプタマーであり、動物試験において網膜の血管新生だけでなく瘢痕形成を抑制することが証明されている。
当社は、wet AMDに対するRBM-007の第１相/第２相臨床試験を米国で実施し、安全性と臨床POCを確立した。

論文

Dual therapeutic action of a neutralizing anti-FGF2 aptamer in bone diseases and bone cancer pain
Jin, L., Nonaka, Y., Miyakawa, S., Fujiwara, M., Nakamura, Y.
Mol. Ther., 24(11): 1974-1986 (2016). doi: 10.1038/mt.2016.158

Anti-angiogenic and anti-scarring dual action of an anti-fibroblast growth factor 2 aptamer in animal models of retinal disease
Matsuda, Y., Nonaka, Y., Futakawa, S., Imai, H., Akita, K., Nishihata, T., Fujiwara, M., Ali, Y., Bhisitkul., R.B., Nakamura, Y.
Mol. Ther. Nucl. Acids, 17(9): 819-828 (2019). doi: 10.1016/j.omtn.2019.07.018

Multiple therapeutic applications of RBM-007, an anti-FGF2 aptamer.
Nakamura, Y.
Cells 2021, 10, 1617. doi: 10.3390/cells10071617

Safety and　tolerability of intravitreal umedaptanib pegol (anti-FGF2) for neovascular age-related macular　degeneration (nAMD): a phase 1, open label study.
Pereira, D.S., Akita, K., ・・・　Nakamura, Y.
Eye, published online: 01 December 2023.

Clinical proof of concept for anti-FGF2 therapy in exudative age-related　macular degeneration (nAMD): phase 2 trials in treatment-naive and anti-VEGF pretreated patients.
Pereira, D.S., Maturi, ・・・　Nakamura, Y.
Eye,　published online: 30 November 2023.

RBM-
007
FGF2
軟骨無形成症
希少疾病用医薬品指定
（ODD指定）

RBM-007 軟骨無形成症

概要

軟骨無形成症(ACH) は、四肢短縮の低身長（成人身長は男性約130cm、女性約125cm）を引き起こす希少疾患。有効な治療法がなく、厚生労働省から難病指定を受けている。主な原因は、FGFR3（線維芽細胞増殖因子3型受容体）に起きた遺伝子変異である。この変異型FGFR3がFGF2等の増殖因子に過度に反応し、軟骨細胞の増殖が抑制され発症する。正常出生の約25,000人に1人の頻度で発生し、全世界では約25万人の患者がいると推測される。
RBM-007はFGF2を阻害するアプタマーであり、FGF2とFGFR3の結合を阻害し、ACHの病態モデル動物での実験や患者由来iPS細胞（人工多能性幹細胞）を用いた試験において治療効果が確認されている。

公的支援

2015~2017年度
国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）
「創薬支援推進事業ー希少疾病用医薬品指定前実用化支援事業ー」
2018~2020年度
国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）
「創薬支援推進事業ー難治性疾患実用化研究事業ー」
2021~2023年度
国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED)
「創薬支援推進事業ー希少疾病用医薬品指定前実用化支援事業ー」

論文

Dual therapeutic action of a neutralizing anti-FGF2 aptamer in bone diseases and bone cancer pain
Jin, L., Nonaka, Y., Miyakawa, S., Fujiwara, M., Nakamura, Y.
Mol. Ther., 24(11): 1974-1986 (2016). doi: 10.1038/mt.2016.158

RNA aptamer restores defective bone growth in FGFR3-related skeletal dysplasia
Kimura, T., Bosakova, M., Nonaka, Y., Hruba, E., Yasuda K., Furakawa, S., et al.
Science Translational Medicine??05 May 2021: Vol. 13, Issue 592, eaba4226
doi: 10.1126/scitranslmed.aba4226

Multiple therapeutic applications of RBM-007, an anti-FGF2 aptamer.
Nakamura, Y.
Cells 2021, 10, 1617. doi: 10.3390/cells10071617

RBM-
006
Autotaxin
網膜疾患・増殖性硝子体網膜症（PVR）、緑内障、糖尿病網膜症
東京大学
（共同研究）

RBM-006 網膜疾患・増殖性硝子体網膜症（PVR）、緑内障、糖尿病網膜症

概要

増殖性硝子体網膜症（PVR） は、網膜色素上皮（RPE）細胞の線維化により硝子体腔内で増殖膜が形成して網膜剥離等の重篤な視力障害や失明に至ることが多く、現在のところ有効な予防法は存在しない。
Autotaxin（オートタキシン）は脂質メディエーターのLPA（リゾホスファチジン酸）の合成酵素であり、組織の線維化により発症する複数の疾患においてLPAやAutotaxinの亢進が見られる。
RBM-006はAutotaxinを阻害するアプタマーであり、動物モデル試験で優れたPVR予防作用があることが明らかになった。
また、東京大学理学系研究科・濡木理教授らとの共同研究により、RBM-006とオートタキシンの結合状態でのX線結晶構造を解明。

論文

Structural basis for specific inhibition of Autotaxin by a DNA aptamer
Kato, K., Ikeda, H., Miyakawa, S., Futakawa, S., Nonaka, Y., Fujiwara, M., Okudaira S, Kano K, Aoki, J., Morita, J., Ishitani, R., Nishimasu, H., Nakamura, Y., Nureki, O.
Nature Struct. Mol. Biol., 23: 395-401 (2016). doi: 10.1038/nsmb.3200

Effect of Anti-Autotaxin　Aptamer on the Development of Proliferative Vitreoretinopathy
Hanazaki, H., Yokota, H., Yamagami, S., Nakamura, Y., Nagaoka, T.
Int. J. Mol. Sci. 24, 15926 (2023).

RBM-
011
IL-21
肺動脈性肺高血圧症
国立循環器病研究
センター(共同研究)

RBM-011 肺動脈性肺高血圧症

概要

肺動脈性肺高血圧症（PAH）は肺動脈に狭窄や閉塞が生じることで肺動脈圧が上昇し右心不全に至る指定難病で、日米及び欧州主要国における患者数は約7万5千人である。既存薬は肺動脈平滑筋の弛緩を主作用とするもののみであり、肺動脈の肥厚の抑制を主作用とする治療薬は開発が望まれている。
IL-21は肺動脈平滑筋細胞の増殖を促進してPAH病態を促進することが知られている。RBM-011はIL-21の働きを阻害するアプタマーであり、PAH病態の進展を抑制する新規治療薬となる可能性がある。

公的支援

2018~2019年度
国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）
「創薬支援推進事業 -難治性疾患実用化研究事業-」
2020~2022年度
国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）
「創薬支援推進事業 -難治性疾患実用化研究事業-」
RBM-
003
Chymase
心不全

RBM-003 心不全

概要

心筋梗塞直後、Chymase（キマーゼ）が肥満細胞と心筋細胞等の組織損傷部位から分泌される。その後、アンジオテンシンII等が活性化され、心筋に悪影響を及ぼす。
RBM-003はChymaseを阻害するアプタマーであり、心筋梗塞急性期モデル動物試験において、顕著な心機能改善効果と救命効果を確認した。

論文

A chymase inhibitory RNA aptamer improves cardiac function and survival after myocardial infarction
Denan Jin, Shinji Takai, Yosuke Nonaka, Satoko Yamazaki, Masatoshi Fujiwara, Yoshikazu Nakamura
Mol Ther Nucleic Acids, 14: 41-51 (2019). doi: 10.1016/j.omtn.2018.11.001.

RBM-
010
ADAMTS5
変形性関節症

RBM-010 変形性関節症

概要

変形性関節症は、様々な原因から関節部（膝や足の付け根、肘、肩等）に痛みや腫れの症状が生じ、その後関節の変形をきたす病気である。治療としては、痛みや腫れを和らげる薬の服用や関節置換術の手術しかなく、根治する薬はない。変形性関節症の患者数は、日本では2500万人以上、世界では約2億4,000万人以上と推定され、今後の高齢化に伴い患者数の増加が予測されている。
RBM-010は、変形性関節症の増悪因子の一つであるADAMTS5（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5）の働きを抑制するため、変形性関節症の根治療法に役立つ可能性がある。

RBM-
009
ST2
重症喘息

RBM-009 重症喘息

概要

重症喘息とは、高容量吸入ステロイド薬に加え、その他の長期管理薬による治療を要する喘息のことをいい、重症喘息の患者は、頻繁な息切れや呼吸困難によって、日常生活や睡眠が著しく妨害され、生活の質の低下を余儀なくされている。
上記の標準治療薬では、コントロール不良や難治性の重症喘息患者が一定数存在し、彼らの中には、治療を行っているにも関わらず、喘息発作を起こし、さらに喘息死に至る患者もいる。
重症喘息の治療においては、吸入ステロイドや気管支拡張薬に加え、最近になって、幾つかの抗体医薬が承認・使用されているが、重症喘息患者の中にはそれら抗体医薬でもコントロールできない患者がおり、そのことがアンメット・メディカル・ニーズになっている。

分離剤開発

化合物コード
ターゲット
用途
創製
実用化
製品化
RBM-
101
IgG
抗体・免疫グロブリン・Fc融合タンパク質の分離精製

RBM-101 IgGアプタマー

概要

RBM-101は免疫グロブリンIgGの定常部Fcに結合するアプタマーであり、抗体医薬の分離剤として使用が可能である。現在、抗体製造では、Fc部分に結合するProtein A/G分離剤を用いて分離精製が行われる。しかし、その溶出には酸性条件が必要であり、酸性溶出によって抗体分子が品質を損なう事例が少なからず発生する。
これに対し、RBM-101は中性条件で抗体医薬の分離精製を可能にすることで抗体分子の品質を損なわない性質を持ち合わせている。更に、アルカリや酸にも強く、ヌクレアーゼによって分解もされないので、再利用や耐久性に優れている。株式会社イーベックと共同研究により、実証済み。

公的支援

2014年
中小企業庁　補正予算「ものづくり・商業・サービス革新補助金」

論文

Alkaline-tolerant RNA aptamers useful to purify acid-sensitive antibodies in neutral conditions
Inomato, E., Tashiro, E., Miyakawa, S., Nakamura, Y., Akita, K.
Biochimie (Special Issue on “Aptamer Technology and Applications”), 145(2):113-124 (2018). doi: 10.1016/j.biochi.2017.10.025.

Conformational plasticity of RNA for target recognition as revealed by the 2.15 Å crystal structure of a human IgG-aptamer complex
Nomura, Y., Sugiyama, S., Sakamoto, T., Miyakawa, S., Adachi, H., Takano, K., Murakami, S., Inoue, T., Mori, Y., Nakamura, Y., Matsumura, H.
Nucl. Acids Res., 38(21): 7822?7829 (2010). doi: 10.1093/nar/gkq615.

Structural and molecular basis for hyperspecificity of RNA aptamer to human immunoglobulin G
Miyakawa, S., Nomura, Y., Sakamoto, T., Yamaguchi, Y., Kato, K., Yamazaki, S., Nakamura, Y.
RNA, 14: 1154-1163 (2008). doi: 10.1261/rna.1005808.